【藥包材相容性研究與表征研討會(huì)】答疑匯總

2023 年 2 月 16 日，由復(fù)納科學(xué)儀器（上海）有限公司聯(lián)合明捷醫(yī)藥開(kāi)展的第一場(chǎng)“藥包材相容性研究與表征”線上研討會(huì)如期舉行。本次研討會(huì)圍繞“相容性研究中的理化表征技術(shù)”與“掃描電鏡在玻璃藥包材相容性研究中的應(yīng)用”兩個(gè)主題展開(kāi)。

此次線上研討會(huì)，將原理與實(shí)踐案例相結(jié)合，為大家提供了一個(gè)醫(yī)藥行業(yè)學(xué)習(xí)交流的平臺(tái)。眾多醫(yī)藥領(lǐng)域的研究人員觀看了該會(huì)議并踴躍提問(wèn)互動(dòng)。小編整理匯總了大家在會(huì)議過(guò)程中提出的一些問(wèn)題，并邀請(qǐng)兩位專家老師進(jìn)行了答疑。

Q1：濾器經(jīng)過(guò)多次滅菌后，會(huì)有微觀變化，用 SEM 觀察，請(qǐng)問(wèn)圖片拍成什么樣子的不可以用？

這其實(shí)是要做一個(gè)差異分析，需要對(duì)使用前后進(jìn)行觀察。首先，我們常見(jiàn)的濾膜都是有方向的，一般兩邊的孔徑是不一樣的，包括兩邊的結(jié)構(gòu)可能都是有差別的。電鏡除了可以直接觀察表面以外，如果有相對(duì)比較好的切片的輔助工具的話，其實(shí)去看截面是有更好的一個(gè)效果的。但是這也帶來(lái)了破壞性，這個(gè)時(shí)候可能就需要我們?cè)趯?shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)中規(guī)劃好要做多少次，然后再進(jìn)行測(cè)試。在截面觀察中，可能會(huì)看到一些堵孔的情況，包括內(nèi)部孔隙的一些變化。這個(gè)時(shí)候通過(guò)前后的對(duì)比，是可以達(dá)到想要的一個(gè)效果的。

Q2：關(guān)于玻片脫片的問(wèn)題，制劑進(jìn)行穩(wěn)定后考察，玻管如果還能看到很多 2 微米以下的腐蝕坑，但是不溶性微粒合格，這個(gè)玻管還能用嗎？有沒(méi)有明確的判定標(biāo)準(zhǔn)，比如多大倍數(shù)視野下，出現(xiàn)多少個(gè)腐蝕坑后明確就不能用了？

對(duì)于我們的玻璃內(nèi)表面的損傷，一定是一個(gè)多維度的綜合數(shù)據(jù)的評(píng)判。證明安全性通常就是會(huì)定入 CQA 的一些指標(biāo)。例如一些不溶性微粒，當(dāng)然還有一些就是可見(jiàn)異物。那如果都出現(xiàn)可見(jiàn)異物，肯定是有問(wèn)題的。有一些低于我們常說(shuō)的不溶性微粒的——可能是納米尺寸的，這個(gè)測(cè)試一般是不會(huì)定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的。如果有相關(guān)的數(shù)據(jù)來(lái)佐證，主要看的是一個(gè)趨勢(shì)。比如穩(wěn)定性考察過(guò)程中，它出現(xiàn)了凹坑，但是在這個(gè)過(guò)程中，我們還要看它隨著趨勢(shì)變化是一個(gè)收窄的狀態(tài)還是一個(gè)放大的狀態(tài)。比如說(shuō)我看到零月點(diǎn)是很好的一個(gè)玻璃內(nèi)表面，然后到 3 月和 6 月它出現(xiàn)了侵蝕，但是 6 月以后呢，他又沒(méi)有明顯的侵蝕。這時(shí)候我們?cè)倌弥?3 月和 6 月的這些微粒的數(shù)據(jù)，包括一些元素的數(shù)據(jù)再去評(píng)估，從而達(dá)到一個(gè)綜合判斷的一個(gè)效果。單純依靠電鏡，其實(shí)不能全部解決這個(gè)問(wèn)題，要進(jìn)行綜合判斷。

Q3：審評(píng)對(duì)于電鏡拍攝是否有要求？比如放大倍數(shù)，切割點(diǎn)選擇？

其實(shí)在目前的相容性報(bào)告中是沒(méi)有明說(shuō)的。我們最常見(jiàn)的微粒的尺寸是 20-25 微米，不溶性微粒控制的范圍是 10 微米和 25 微米這兩個(gè)尺寸。所以大家可以由此來(lái)推導(dǎo)一下電鏡放大到多少倍是比較合適的。

Q4：相容性報(bào)告的照片，是否需要有一些玻璃碎片的參照物呢？

不需要。玻璃碎片或者說(shuō)玻璃內(nèi)表面的一些特征參照物，一般是我們用來(lái)拍照定位的。

Q5：管制中硼硅玻璃瓶?jī)?nèi)表面出現(xiàn)有規(guī)則凹痕，遷移元素和不溶微粒也都符合要求，非侵蝕的不規(guī)則凹痕，企業(yè)反饋為制管過(guò)程的氣泡或生產(chǎn)工藝造成的，想請(qǐng)教一下分析排除侵蝕的思路。

作為使用者的話，建議要比較早地布局進(jìn)行相容性的一些實(shí)驗(yàn)。如果到后期才發(fā)現(xiàn)相容性的問(wèn)題，就會(huì)非常麻煩。像我們剛剛提到的真正的陰性樣品，就是在剛剛買來(lái)，沒(méi)有進(jìn)行清理、清洗、超聲以及高溫滅菌，這個(gè)玻璃瓶就要進(jìn)行分析。如果發(fā)現(xiàn)有一些問(wèn)題了，我們還是要綜合很多方面去進(jìn)行判斷。

Q6：是否有關(guān)于 SEM 用作動(dòng)物實(shí)驗(yàn)如血栓評(píng)價(jià)的應(yīng)用案例？

如果只是對(duì)需要對(duì)血栓進(jìn)行表征的話，掃描電鏡是可以做相關(guān)工作的。血栓樣本本身屬于生物樣品范疇，樣品需要進(jìn)行相關(guān)“固定-脫水-干燥”步驟，具體的應(yīng)用案例可以關(guān)注飛納電鏡公眾號(hào)進(jìn)行關(guān)鍵詞搜索查閱，或在飛納電鏡公眾號(hào)留言，工程師會(huì)跟進(jìn)解答。

Q7：我們研究藥品包容性玻璃樣品時(shí)一般看哪個(gè)部位，是有要求的嘛？我們?cè)谂臄z時(shí)發(fā)現(xiàn)玻璃碎片比較多，想問(wèn)一下玻璃碎片如何減少？可以用純化水清洗還是其他操作？

之前有聽(tīng)到一些聲音說(shuō)希望我們的取材盡可能的規(guī)整和覆蓋比較多的部位。把玻璃直接一分為四長(zhǎng)條進(jìn)行觀察，實(shí)際操作起來(lái)是有一些問(wèn)題的。如果用切割機(jī)進(jìn)行切割，會(huì)產(chǎn)生大量的碎屑且碎屑不好清理；如果直接砸碎敲碎，這樣也可能會(huì)產(chǎn)生大量的碎屑，而且由于玻璃擠壓，會(huì)產(chǎn)生一些人造的缺陷。可能還有為了去除過(guò)程中產(chǎn)生的殘?jiān)扇×顺暋o(wú)塵布擦拭以及用酸等比較激烈的方式。我們的原則是在過(guò)程中盡量不要制造顆粒，用斜口鉗給它鉗碎鉗開(kāi)。

這樣一方面，制造的顆粒不多，處理起來(lái)就很容易。也便于控制取樣的位置，取靠近瓶底、瓶頸、瓶身的位置。另外，清理也很簡(jiǎn)單，只需用超純水去沖 5 分鐘左右，就能獲得很好的效果。

Q8：中硼硅玻璃陽(yáng)性樣品的制備一般使用什么條件？

很多的文獻(xiàn)里面都有討論到這一個(gè)問(wèn)題，像各種各樣不同的Ph值、不同的材料、各種各樣的加速的條件等等，列舉了很多內(nèi)容。建議參考這篇文獻(xiàn)，其中對(duì)玻璃片的處理方式比較溫和，不會(huì)在制樣環(huán)節(jié)引入干擾：玻璃類注射劑用藥包材內(nèi)表面耐受性測(cè)試研究，doi: 10.16495/j.1006-3757.2022.02.016

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